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在对抗癌症的战场上，CAR-T 细胞疗法犹如一柄斩向血液的利剑，却在实体瘤面前屡屡受挫。传统体外扩增的 CAR-T 细胞仿佛被“催熟”的战士——扩增即伴随分化、耗竭。它们难以突破肿瘤组织屏障，即便侥幸潜入也存活不久。这两大难题，死死扼住了实体瘤 CAR-T 细胞疗法的咽喉。
中国医学科学院基础医学研究所黄波教授团队，另辟蹊径，借力“无形之手”——生物力学信号，成功破解了这一困局！他们首次利用生物力学信号，成功解偶联了 CAR-T 细胞的增殖与分化程序，仅需4.5 天就在实验室中“锻造”出大批具有干细胞特性的 CAR-T 细胞（干细胞样 CAR-T 细胞）。这些细胞展现出强大的肿瘤浸润能力和瘤内长期生存本领，在杀伤方面表现出卓越的成效。
这项里程碑式研究成果于 2025 年 8 月 8 日以：Mechanical signaling via β2 integrin decouples T cell proliferation and differentiation for generating stem cell-like CAR T cells 为题，发表在了Immunity期刊，黄波教授为论文通讯作者，吕家迪、王殿恒、司甜为论文共同第一作者，中国医学科学院肿瘤医院张海增教授、郑州大学第一附属医院张毅教授提供了关键的临床样本和人源 CAR-T 质粒支持。
生物力学，这门由华裔物理学家冯元桢开创的交叉学科，揭示了力学信号与化学信号共同主宰生命活动的奥秘。黄波团队早在 2008 年就开展了生物力学在肿瘤和免疫领域的研究，采用软的纤维蛋白凝胶（弱的生物力学信号）实现肿瘤再生细胞（tumor-repopulating cell，TRC）凝胶内大量扩增 （Nat Mater. 2012;11:734-41）。进一步研究发现，TRC 在硬的力学微环境中进入休眠状态（Cancer Res. 2018;78:3926-37.），而已分化的肿瘤细胞在弱的生物力学信号下能够进行逆分化，重新获得干性特征（Research. 2023:6:0215）。
利用这种柔软性，黄波团队自建方法将软的和硬的细胞进行分选，证实柔软性是干性细胞的基本特征（EMBO J. 2021;40:e106123.）。在应用层面，研究团队证实 TRC 利用其柔软性，通过机械变形有效吞噬载药囊泡，反而启动溶酶体途径将药物递送入核杀伤自身（Cell Res. 2016;26:713-27.），并揭示干性肿瘤细胞利用其柔软性逃避T细胞杀伤（Cancer Res. 2021;81:476-88.），而效应性 T 细胞则通过其柔软性避免自我杀伤的力学机制（Nat Commun. 2024;15:1405.）。
正是基于对“柔软性是干性细胞核心特征”的深刻理解，黄波团队灵光乍现——何不将柔软的纤维蛋白凝胶环境，应用于 CAR-T 细胞的制造？
在这项最新研究中苏州恒泰配资，黄波团队将 CAR-T 细胞种植于特制的软纤维蛋白凝胶中。奇妙的事情发生了：生物力学信号在此发挥了神奇的“解偶联”作用！一方面持续驱动 CAR-T 细胞高速增殖。另一方面有效阻断其走向分化、耗竭。短短 4.5 天，一支庞大的、具有干细胞样特性的 CAR-T 细胞大军即可成型，完全满足临床需求。
为何生物力学信号能实现化学信号无法企及的“解偶联”？其核心在于其独有的方向与频率属性。从机制上来说，在 3D 纤维蛋白凝胶中的 CAR-T 细胞膜上的β2-整合素（β2 integrin）胞内段发生磷酸化（化学信号无此效果）。磷酸化的 β2-整合素促使机械力感受蛋白 YAP 磷酸化，进而招募 14-3-3ζ 蛋白，引导磷酸化 YAP 走向降解。这一关键性分子事件解除了 YAP 对转录因子 MafG 的转录抑制作用，使 MafG 得以表达，进而转录激活 SOX2、NANOG 等干性基因。同时，磷酸化的 β2-整合素激活 MAPK 信号通路，促进了 CAR-T 细胞增殖。就这样，生物力学信号如同一位高明的“程序拆分大师”，一手激活增殖程序，一手按下分化暂停键，最终生产出不老不衰的“干性 CAR-T 战士”。
这支在力学环境中诞生的“CAR-T 细胞军团”，在人结直肠癌、胶质母细胞瘤、胰腺癌等多种荷瘤小鼠模型中，均能强力抑制肿瘤生长。并且制备周期极短，无需添加昂贵外源因子，细胞用量低，有望大幅降低 CAR-T 细胞治疗成本，惠及更多患者。
该研究的亮点：
干细胞样 CAR-T 细胞在 3D 纤维蛋白凝胶中扩增；
3D-CAR-T 细胞在实体瘤治疗中展现疗效；
纤维蛋白凝胶通过募集 14-3-3ζ 激活 β2-整合素使 YAP 失活；
YAP 失活解除了其对 MafG 的抑制，从而促进干性基因表达。
黄波团队的这项突破性成果，不仅为实体瘤 CAR-T 细胞疗法带来了“进得去、活得长”的革命性解决方案，更开创性地展示了生物力学信号在精准调控细胞命运、革新细胞制造工艺中的巨大潜力。这标志着我国在癌症免疫治疗前沿领域再次取得世界级引领成果，为广大实体瘤患者点燃了新的希望。
论文链接：
https://www.cell.com/immunity/abstract/S1074-7613(25)00327-9
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